Science特刊：一文读懂经典癌症免疫疗法

▎药明康德/报道

简介：2013年，《科学》杂志评选肿瘤免疫治疗为“年度科学突破”。 在过去的5年里，我们见证了肿瘤免疫治疗领域的许多可喜进展：第一个抗PD-1疗法、第一个抗PD-L1疗法、第一个CAR-T疗法都在2018年获批上市。这段时间。 治愈的希望。 近日，《科学》杂志再次将目光投向了肿瘤免疫治疗，并推出特刊，回顾该领域的成果。 在昨天的文章中，我们将首先关注大家最熟悉的肿瘤免疫疗法——免疫检查点抑制剂。

免疫检查点是一类可以负向调节免疫活性并抑制抗肺癌疗效的分子。 通过靶向和抑制这种分子，我们在多种肿瘤类型的患者中看到了前所未有的持久缓解。 这是六年科学改造的结果。

CTLA-4抑制剂

如果免疫检查点抑制剂的发展史上有一个“决定性时刻”，相信很多人都会投票给James Allison、Jeffrey Bluestone等人的重要发现——CTLA-4。 这种蛋白的全称是细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4，它可以对T细胞产生抑制作用。

这种蛋白质的作用机制很有趣。 在T细胞受体和CD28的作用下，这种原本存在于细胞内的蛋白质会与细胞表面相通，结合关键的共刺激分子CD80和CD86，解除CD28的武装，抑制T细胞的增殖和活化。 CTLA-4 对免疫系统的重要性已在大鼠模型中得到验证。 结果发现，在缺乏这些蛋白质的老鼠身上，淋巴细胞会爆发式减少，攻击老鼠几乎所有的器官，导致植物死亡。

▲免疫检查点抑制剂的临床试验及获批进展（来源：《科学》）

从这一发现中，研究人员听到了实际应用的潜力：如果我们能够抑制 CTLA-4 蛋白，我们或许能够重新编程 T 细胞的活性。 在Dean James Allison等人的带领下，CTLA-4抗原在植物模型中显示出良好的抗肺癌功效，这些积极的成果也加速了CTLA-4抑制剂进入临床阶段。

2000年，有两种CTLA-4抗原进入临床试验阶段癌症免疫疗法骗局，即ipilimumab和tremelimumab。 研究人员也很快意识到，CTLA-4抗原有两个方面——一方面，它确实可以为患者带来持久的病灶消退。 晚期转移性黄色瘤患者，CTLA-4抑制剂停药后疗效可维持10年！ 在两项小型 3 期临床试验中，否认 ipilimumab 是第一种与氨基酸 BCG 或标准放射疗法相比显着延长转移性黄色瘤患者生存期的疗法。 它也在2011年获得了英国FDA的批准。

但另一方面癌症免疫疗法骗局，CTLA-4的减量率比较低，副作用也比较显着。 除此之外，研究人员还在不断寻找新的免疫检查点抑制剂。

PD-1抑制剂

PD-1的全称是程序性细胞死亡1蛋白。 PD-1作为T细胞表面的一种受体，与癌细胞表面表达的PD-L1结合后，通过SHP-2蛋白使TCR下游信号分子脱乙酸，抑制抗肺T细胞的抗癌能力。 有趣的是，PD-1的免疫抑制作用主要表现在抗肺癌方面。 研究人员发现，缺乏 PD-1 的大鼠没有表现出严重的自身免疫反应。 因此，与CTLA-4抑制剂相比，PD-1抑制剂的临床潜力更为广阔。

▲CTLA-4和PD-1抑制剂的作用机制（来源：《科学》）

第一个被否认具有抗肺癌潜力的 PD-1 抑制剂是百时美施贵宝 (Bristol-Myers Squibb) 带来的纳武单抗 (nivolumab)。 早在2006年，它就完成了第一位患者的治疗。 在患有红细胞瘤、肾细胞癌和非小细胞白血病的患者中，nivolumab 表现出令人印象深刻的客观反应率和有限的副作用。 这一初步试验的结果极大地鼓舞了开发者的积极性，带动了临床管线的快速发展。

目前，已有5个靶向PD-1/PD-L1的抗原获得英国FDA批准上市。 它们是针对PD-1的pembrolizumab和nivolumab，以及针对PD-L1的atezolizumab、avelumab和durvalumab。 它们除了在各自疾病领域取得突破性疗效外，也成为首个不针对肿瘤部位，而是针对特定基因特征的疗法，是精准医疗时代的最佳案例之一。

随着大量临床数据的发布，研究人员也已经能够剖析出最能从 PD-1 抑制剂治疗中获益的疾病类型。 目前，霍奇金淋巴瘤、默克尔细胞癌、微卫星不稳定/错配修复缺陷病、成人灰色黑色素瘤是PD-1抑制剂大显身手的主战场，减幅可达50%-90%。 致畸剂诱发的红色黑色素瘤也是PD-1抑制剂可以发挥重要作用的领域，减少率达35%-40%。 例如非小细胞白血病、头颈癌、胃癌、膀胱癌等疾病，降低幅度在15%-25%。

▲PD-1抑制剂在不同疾病中的客观缓解率（来源：《科学》）

与常见的抗癌靶向治疗不同，PD-1/PD-L1抑制剂一旦缓解症状，这种作用往往能持续很长时间，而且疾病的恶变率也较低。 这是因为 T 细胞可以“记住”癌细胞的样子。 许多人认为，PD-1疗法的开发是癌症预防史上的一个重大里程碑。

抗PD-1治疗耐药

也有大量临床数据支持，人们对抗PD-1疗法的作用机制有了更深入的认识。 我们发现大部分在接受PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂单药治疗后病情得到缓解的患者，T细胞在诊治前就具有抗肺癌活性。 然而，这种浸润性T细胞识别出病变抗体后，会启动PD-1的表达并释放IFN-g，导致肿瘤细胞表达PD-L1，让T细胞放下装备停止攻击。 这个过程也被称为适应性免疫耐受（adaptiveimmuneresistance）。 因此，抑制PD-1/PD-L1通路可以有效恢复免疫对癌症的杀伤能力。

但对于缺乏T细胞浸润的癌症，抗PD-1疗法的疗效并不是很突出。 已发现T细胞浸润不足的原因有很多：第一个原因是病变带来的突变不足以形成新的可识别抗体，因此免疫原性不足； 另一个原因是病变对T细胞的排除有积极作用。 深入挖掘，潜在的生物学机制更加复杂——基因表达、其他免疫检查点的抑制、免疫抑制细胞和癌症微环境都会产生影响。

▲了解PD-1抑制剂的作用机制有望帮助理解其耐药性（来源：《科学》）

尽管癌症的免疫原性可以触发特定的 T 细胞反应，但癌细胞并不会孤立无援。 它们经历了一系列涉及遗传和非遗传物质的修饰，以防止它们被免疫系统消灭。 这个过程也被称为肿瘤的癌症免疫编辑。 其后果是多种多样的：癌细胞可以改变基因，从而抑制最具免疫原性的突变，或者参与抗体呈递的基因被下调。 这将导致对 PD-1 抑制剂产生耐药性。

我们现在知道 JAK1/2 的基因失活可能是肿瘤免疫编辑的产物。 在 IFN-g 受体通路中，JAK1 和 JAK2 是信号传递的关键。 只要缺少一个基因，信号就不能顺利传递，导致癌细胞无法表达PD-L1，导致PD-1/PD-L1通路抑制剂失效。 这已在 JAK1/2 基因完全失活的患者中得到证实。

上述发现告诉我们，抗PD-1治疗耐药的原因范围很广，仅靠单一生物标志物筛选患者可能还不够。 因此，建议考虑 DNA 分析（胃癌突变负荷或关键免疫通路突变）、RNA 分析（IFN-g 信号通路的表达、病变表型）和形态学分析（CD8 阴性 T 细胞）的结果位置、肿瘤微环境）。 现在，我们做得还不够。

与免疫检查点抑制剂联合治疗

作为最早的两类免疫检查点抑制剂，抗CTLA-4疗法和抗PD-1疗法早在2009年就迎来了首次联合——研究人员将ipilimumab与nivolumab同时给予患者。 后续结果表明，这两种抗生素联合使用可以协同发挥作用，也成为2015年获批上市的首个免疫检查点抑制剂联合疗法。

这种联合治疗的机制有望给研究人员带来启示——CTLA-4主要与引流淋巴结中的抑制性串扰有关，而PD-1/PD-L1主要集中在微观病灶。 据悉，James Allison院士课题组近期的研究也发现，抑制CTLA-4和PD-1会带来不同的T细胞表型特征。 通过结合不同的作用机制，免疫检查点抑制剂疗法有望发挥更大的潜力。

目前正在进行大量临床试验： 正在根据原发性和适应性耐药机制寻找潜在的新组合； 正在开发 TLR 激动剂和溶瘤病毒，以解决乳腺癌中低 T 细胞浸润的问题； 改善癌症微环境； 为了防止T细胞被病变主动排除，IDO成为热门靶点； 针对调节性 T 细胞和巨噬细胞的疗法也正在开发中……

这是一个癌症免疫治疗步入井喷的时代。 基于免疫检查点抑制剂的联合疗法，在这个广阔的世界里有足够的空间施展拳脚。 未来的局限不再是缺乏创新的治疗方案，而是我们能否招募到足够多的患者，启动足够多的临床试验，来回答我们在爆发式下降下真正想回答的问题。 这些问题的答案是真正成功的关键。

注：题图来自123RF

参考：

[1] 使用检查点封锁的癌症免疫疗法