免疫细胞疗法副作用与费用解析：NK疗法研发阶段及DC-CIK疗法现状

划重点！！

我们体内的免疫细胞攻击性很强。它们既能杀死癌细胞，又能杀死某些正常细胞。同时，还会促使免疫系统释放大量免疫因子。因此，免疫细胞疗法产生副作用的原因也正在于此。

NK 免疫细胞疗法目前仍处在早期研发的阶段，并且在全球范围内，大部分此类类型的药物都处于 I 期临床试验的阶段。

魏则西生前接受的是“DC-CIK 生物免疫疗法”。目前，DC-CIK 免疫细胞疗法类型药物尚未获批上市，只有早期的临床科学试验正在进行。

免疫细胞疗法费用较为高昂，主要是因为该治疗方法存在着繁杂的环节，并且有着较高的生产成本。

癌症患者要确定是否需要使用免疫细胞疗法，首先得了解自身处于肿瘤病程的哪个阶段，并且要清楚是否已经接受了相关治疗。

撰文 | 甘蔚

北医三院的医生张煜对上海新华医院医生陆巍诱骗治疗一事进行了指责，此事件仍在持续发酵。由于张煜不认可国家卫健委的调查结果，所以他一直在社交平台上发表言论。

5 年前，陕西的肿瘤患者魏则西进行了细胞免疫治疗（DC-DIK），然而救治无果最终离世；5 年后，张煜又将矛头指向了免疫细胞疗法，这次的主角变为了 NK 免疫细胞疗法。

5 年的时间里，不同种类的“免疫细胞疗法”在科学和临床研究方面都取得了重大突破。然而，其临床试验的现状、癌症治疗的规范以及监管机制等依然面临着诸多挑战。

对于患者来说，要从众多繁杂的信息源当中，把关于免疫细胞疗法的科学认知给获取出来，还要辨别那些在伪科学之下的各种骗局，这对于患者科学抗癌是非常重要的。基于此，本文将民众最为关心的一些问题进行了汇总，并且逐一进行了解答。

什么是免疫细胞疗法？主要分哪些种类？主要用于治疗哪些疾病？

免疫细胞疗法是一种新型精准靶向疗法，它基于免疫细胞应答。科学家采用细胞工程和基因工程等技术手段，刺激或者修饰特定免疫细胞，这些免疫细胞来自人体（自身或者捐助者），以此来实现疾病的治疗。

免疫细胞疗法依据调节免疫系统的策略有所不同，可分为激活免疫疗法以及抑制免疫疗法这两种。

目前临床上用于治疗的疾病主要有癌症，还有传染性疾病以及自身免疫性疾病等。免疫细胞疗法在癌症治疗领域常被使用，它属于激活免疫疗法。依据靶向调节的免疫细胞种类差异，免疫细胞可进一步划分。其中有 T 细胞，像极为热门的嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法 CAR-T；还有 T 调节细胞；以及 B 细胞；还有树突状细胞（DC，Dendritic Cell）；还有自然杀伤细胞（NK，Natural Killer）等免疫细胞疗法。

免疫细胞疗法治疗癌症的基本原理是什么呢？它是否已经经过了临床验证？

我们知道免疫系统参与机体抵御病原入侵，还参与清除自身非正常细胞和相关产物。机体中的免疫细胞能够识别正常细胞之外的物质，像抗原、癌细胞、病毒等。接着，免疫细胞会诱发免疫反应，启动免疫攻击，从而清除病原。免疫细胞疗法正是基于这个基本的免疫学原理而设计的。

科学家借助细胞工程和基因工程技术手段，对免疫细胞的多个能力进行了改变，以用于治疗癌症。具体包括：能够提升免疫细胞识别癌细胞的能力；能够提高免疫细胞杀伤癌细胞的能力；能够清除癌细胞对免疫细胞的抑制等。因为用于治疗癌症的免疫 T 细胞具备记忆能力并且可以扩增，所以接受该疗法的病人就获得了能够长期杀伤该肿瘤癌细胞的能力。

但是要注意一点生物细胞免疫疗法骗局，我们体内的免疫细胞攻击性很强。它们既能杀死癌细胞，又能杀死某些正常细胞。同时，还会促进免疫系统释放大量免疫因子。所以，免疫细胞疗法产生副作用的原因也正在于此。常见的表现方式有免疫细胞因子释放综合征、对大脑神经毒性的副作用以及 B 细胞数量减少等。

目前有多个免疫细胞疗法经临床证实是有效的。比如，CAR-T 疗法在急性白血病的治疗方面展现出了令人惊讶的响应率，其响应率在 90% - 100%之间。

目前免疫细胞疗法治疗疾病处于怎样的阶段呢？哪些已经能够正式进行商业运用了？哪些还处在测试阶段？其效果又如何呢？

2021 年时，国际上有 5 款 CAR-T 免疫细胞疗法获得了美国 FDA 的批准并上市。其中，有一些疗法用于治疗 B 细胞前体急性淋巴性白血病（ALL），还有一些疗法用于治疗弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL），另外一些疗法则用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（r/r MM）等血液肿瘤。

包括全球首个获批的 CAR-T 细胞疗法，即诺华旗下用于治疗 ALL 和 DLBCL 的 Kymriah；Gilead/Kite 公司的 CAR-T 细胞治疗药物，其中 Yescarta 用于治疗 DLBC，Tecartus 用于治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）；还有今年早些时候获批上市的百时美施贵宝（BMS）旗下公司开发的 CAR-T 疗法，Breyanzi 用于治疗 DLBCL，Abecma 用于治疗 r/r MM 等。披露的临床试验数据显示，以下是关于 DLBC 治疗效果的统计情况。

国内首个 CAR-T 产品是复星凯特的益基利仑赛注射液（拟定，代号 FKC876），它或许有望在今年获批上市。药明康德集团与美国巨诺（Juno）公司联合成立的“药明巨诺生物科技有限公司”研发的 CAR-T 治疗产品 JWCAR029，其主要用途是治疗 DLBCL，并且在 2019 年已完成临床二期且效果良好。

然而，已获批的 CAR-T 免疫细胞疗法在治疗中可能出现严重副作用。常见的副作用包括细胞因子释放综合征（CRS），其会诱发过度免疫应答，导致发热、低血压、心脏问题、呼吸困难、疲倦、恶心以及凝血障碍等临床表现，严重时会对身体组织和器官造成巨大损伤。还包括神经系统毒性，如头疼、疲劳、肌肉骨骼疼痛。以及长时间的 B 细胞减少等。

北京大学第三医院的医生张煜所控诉的 NK 免疫细胞疗法是什么呢？它主要被用于治疗哪些疾病呀？其治疗效果又是怎样的呢？又存在哪些风险呢？

NK 免疫细胞疗法是免疫细胞疗法的一种。它把经过修饰或改造的自然杀伤细胞（Natural Killer 细胞）注射到癌症患者体内，以此来识别并杀死癌细胞。与 CAR-T 免疫细胞疗法不一样的地方在于，NK 细胞属于天然免疫细胞的种类，它不会局限于特异性抗原，而是能够识别任何非自身的物体并将其清除。因此，NK 免疫细胞疗法能够通过基因工程手段进行改造，然后用于治疗；同时，也可以不做任何修饰，直接用于治疗癌症，也就是可以直接从患者体内收集 NK 细胞，在体外进行扩增和激发，之后将其输回患者体内进行治疗。

此外，NK 免疫细胞疗法不会引发细胞因子释放综合征以及移植物抗宿主病等那些 CAR-T 免疫细胞疗法必须面对的副作用。NK 免疫细胞疗法存在着一些不足之处，主要体现在 NK 细胞在体内无法进行增生，在体内的存活时间较短，并且需要多次重复进行治疗。

然而，NK 免疫细胞疗法尚处于早期研发的阶段。在全球范围内，多数此类药物正处于 I 期临床试验的阶段。2021 年 4 月 13 日，美国 FDA 给予正在进行 I/II 期临床试验的 NK 免疫细胞疗法 CYNK-001 孤儿药资格。这并非是 FDA 认证其大规模上市，而是用于治疗患病人数为 0.65‰~1‰的罕见病。该疗法可用于治疗恶性神经胶质瘤患者。CYNK-001 是第一个人胚胎造血干细胞源性的自然杀伤（NK）免疫细胞疗法，并且它未经基因修饰。

当年魏则西使用的免疫细胞疗法属于哪一个种类呢？五年的时间过去了，这种疗法是否得到了广泛的认可呢？

魏则西生前接受的免疫细胞疗法是“DC-CIK 生物免疫疗法”。这种疗法是从病人体内采集树突状细胞（DC）以及细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK），将它们进行体外培养和扩增，然后再回输到病人体内，以此来混合治疗癌症。树突状细胞 DC 能够对肿瘤相关抗原进行特异性识别。当它与细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）共同培养后，两者会共同发挥作用，特异性地识别肿瘤细胞并诱导肿瘤细胞凋亡。这种 DC - CIK 能够广泛地识别各种肿瘤细胞，对于不同的病种没有区别，具有广泛应用于治疗癌症的潜力。

目前还没有 DC-CIK 免疫细胞疗法类型的药物获得批准上市生物细胞免疫疗法骗局，只有早期的临床科学试验在进行。最近有一项荟萃分析，它综合了 17 个临床试验，涉及 1416 人，发现化疗加 DC-CIK 免疫细胞治疗方案比单独使用化疗方案更好，其客观缓解率高出 1.5 倍。该疗法目前没有足够的证据来支持其被广泛推广。它的安全性和有效性需要通过更多的临床研究来进行评估和认证。

干细胞疗法和免疫细胞疗法有哪些不同之处？有哪些相同之处？哪种治疗癌症的效果更为明显？哪种治疗癌症的效果更为安全？

干细胞疗法利用干细胞具备万能分化以及复制增生的能力。它能够在体外进行培养，还能定向诱导分化。通过这些方式，可以生产全新的、正常的、更年轻的细胞、组织甚至器官等。这些新生成的细胞等可以代替机体内异常或者失能的部分，进而帮助机体恢复功能。

干细胞疗法的关键在于用于补充更新和修复机体中失能的组织细胞。免疫细胞疗法则是清理排除机体有害物质。不过，现代干细胞疗法已逐渐被应用于免疫细胞疗法，因为干细胞可被诱导分化为免疫细胞，从而被用于下游的免疫细胞疗法。

干细胞疗法一般不会直接用于多数肿瘤的治疗。它可以助力肿瘤患者在接受大剂量化疗和放疗后，恢复生产血液干细胞的能力，从而改善预后。对于少数血液肿瘤，像多发性骨髓瘤和多种白血病，骨髓干细胞移植具有直接的治疗效果，在临床中也经常被使用。

干细胞疗法存在副作用，其中移植物抗宿主病较为突出。它属于一类多器官综合征，其表现为主要对皮肤、胃肠道、肝、肺和黏膜表面等组织造成炎症和/或纤维化。不同肿瘤患者应采用何种疗法，需向主治医师进行详细咨询。近年来，成人干细胞疗法展现出作为疾病治疗的潜力，逐渐成为药物研发的热点。成人干细胞疗法会采用患者自身的体细胞，通过基因编辑技术促使这些体细胞成为多能干细胞，之后这些多能干细胞经过分化，便可被用于治疗疾病。例如，已经有一些小规模的早期临床试验在进行研究，这些试验采用成人干细胞疗法来治疗卵巢早衰。

为何免疫细胞疗法的费用如此高昂？是哪些环节比较耗钱？

免疫细胞疗法的费用比较高，主要是因为这种治疗方法存在着繁杂的环节，并且有较高的生产成本。如图所示，无修饰的免疫细胞疗法（如 NK 免疫细胞疗法）和基因改造的免疫细胞疗法（如 CAR-T）都需要常规医疗用药之外的关键环节。一是要在实验室里对免疫细胞进行体外分离；二是要对免疫细胞进行培养；三是要对免疫细胞进行扩增；对于 CAR-T 疗法，还需要对细胞进行基因改造。这个过程会产生高昂的仪器设备和试剂费用，这是相对耗钱的地方。

此外，在采用 CAR-T 免疫细胞治疗法时，需要进行大量的前期准备。其中包括用化疗来清除淋巴细胞，还要对恢复阶段的各项指标进行检测，像免疫细胞、CT 扫描、X 光照射等。同时要进行副作用的检查和处理，并且需要不少于 2 周的住院观察。在我国，不同类型的免疫细胞疗法，如 CAR-T、NK、DC-CIK 等，目前仍处于临床试验阶段。尚未有获批上市的医药产品。所以，原则上是不能收取费用的。